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Antecedentes: la eficacia y seguridad de dosis altas versus medias de glucocorticoides para el tratamiento de pacientes con COVID-19 ha mostrado resultados mixtos en ensayos controlados y estudios observacionales. Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad de metilprednisolona en bolo de 250 mg versus dexametasona de 6 mg en pacientes con COVID-19 grave. Métodos: Se realizó un ensayo controlado, aleatorizado y abierto entre febrero y agosto de 2021 en cuatro hospitales de España. El juicio se suspendió después del primer análisis intermedio ya que los investigadores consideraron que continuar con el juicio sería inútil. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir dexametasona 6 mg una vez al día durante un máximo de 10 días o metilprednisolona 250 mg una vez al día durante 3 días. Resultados: De los 128 pacientes aleatorizados, se analizaron 125 (edad media 60 ± 17 años; 82 varones [66%]). La mortalidad a los 28 días fue del 4,8 % en el grupo de 250 mg de metilprednisolona frente al 4,8 % en el grupo de 6 mg de dexametasona (diferencia de riesgo absoluto, 0,1 % [IC del 95 %, -8,8 a 9,1 %]; p = 0,98). Ninguno de los resultados secundarios (ingreso en la unidad de cuidados intensivos, apoyo respiratorio no invasivo o con oxígeno de alto flujo, fármacos inmunosupresores adicionales o duración de la estancia hospitalaria) o los análisis de sensibilidad preespecificados fueron estadísticamente significativos. La hiperglucemia fue más frecuente en el grupo de metilprednisolona con un 27,0 frente a un 8,1 % (diferencia de riesgo absoluto, -18,9 % [IC del 95 %, -31,8 a -5,6 %]; p = 0,007). Conclusiones: Entre los pacientes graves pero no críticos con COVID-19, 250 mg/d durante 3 días de metilprednisolona en comparación con 6 mg/d durante 10 días de dexametasona no resultó en una disminución de la mortalidad o la intubación.